[참좋은뉴스= 기자] 경상국립대학교 자연과학대학 생명과학부(응용생명과학부) 김명옥 교수 연구팀이 파킨슨병의 병리 진행을 근본적으로 억제할 수 있는 차세대 기능성 펩타이드 치료물질을 세계 최초로 개발했다.
이미 이 펩타이드는 알츠하이머병에서 치료 효과를 확인했고 난치성질환인 알츠하이머병과 파킨슨병을 동시에 치료할 수 있음을 세계 최초로 밝혔다.
김명옥 교수는 권리성 강한 원천기술을 이미 확보하고 상용화를 위한 기술이전을 추진 중이라고 밝혔다.
김명옥 교수팀은 아디포넥틴과 구조·기능적으로 유사한 단백물질에서 기능이 뛰어난 최소 서열만을 추출한 9개 서열 펩타이드를 설계·합성했다.
이 9개 서열 펩타이드 신물질은 이미 알츠하이머병에서 치료 효과를 확인했다.
혈액뇌장벽 통과가 용이하고 독성이 없었으며 알츠하이머병의 특성인 인지기능 향상, 플라그 억제 등 모든 병리학적 현상을 억제했다.
미국, 유럽, 중국에 권리성 강한 원천기술로 특허 등록됐으며 주된 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머병과 파킨슨병 치료용으로 특허 청구항에 이미 삽입됐다.
하나의 치료물질로 2마리 토끼를 동시에 잡은 것이다.
알츠하이머병과 동시에 파킨슨병의 운동능력 저하, 알파시누클레인(α-synuclein(α-syn)) 응집, 신경염증, 산화스트레스라는 파킨슨병의 핵심 병리 축을 동시에 표적하는 펩타이드 기반 치료 물질이다.
김명옥 교수 연구팀은 파킨슨병 형질전환 마우스 모델에서 해당 펩타이드 투여 시 α-syn 감소, 도파민성 신경인자 복원, 염증성 신호 완화, 운동 기능 개선 등을 확인했으며, 이는 파킨슨병 치료 물질 개발에 새로운 길이 열린 것으로 평가된다.
김명옥 교수에 따르면, 이번 펩타이드 치료 물질은 소형 기능성 서열 기반으로 설계되어 약물학적 최적화, 대량 생산, 원료의 표준화가 용이하고 질환 타깃이 분명하여 치료 효과가 뛰어나며 신경염증과 산화스트레스가 공통 병인으로 작용하는 다양한 뇌질환으로 확장 가능성이 높으며 향후 공인된 약력·약동학 분석 등으로 임상 적용 범위를 확대할 계획이라고 밝혔다.
김명옥 교수팀의 논문은 세계적 전문가들의 수차례 심사를 거쳐 파킨슨병의 다중 병리 기전을 동시에 제어할 수 있는 새로운 치료 패러다임을 제시한 연구성과로 인정받아 국제 학술지 《의생명의학 저널(Journal of Biomedical Science)》(IF: 13, 의학 분야 JCR 상위 4%에 해당)에 2월 3일 온라인 게재됐다.
또한 파킨슨병 치료제 상용화를 염두에 두고 이미 미국, 유럽, 중국에 특허등록을 완료했다.
이 특허의 주된 내용이 세계적인 학술지에 논문으로 게재됨으로써 권리성 강한 이 기술의 원천성은 더욱 강화될 것으로 기대된다.
파킨슨병(PD, Parkinson’s disease)은 알츠하이머성 치매, 뇌졸중과 더불어 3대 뇌질환 중 하나로, 뇌의 흑색질(Substantia nigra) 부위의 신경세포 손상으로 인한 도파민 생성의 감소로 인해 근육의 떨림, 경직, 느린 자발적 운동 및 균형 유지의 어려움을 특징으로 한다.
중증 이전에 진단할 수 있는 방법은 없으며 퇴행성 뇌질환인 알츠하이머병과 달리 젊은 층에서도 많이 발생하는 것으로 알려져 있어 경제적·사회적 손실이 매우 큰 질병이다.
병리학적으로는 흑색질의 도파민성 신경세포 소실과 함께 α-syn의 비정상적 응집, 신경염증, 산화적 스트레스 증가가 핵심 기전으로 알려져 있다.
지금까지 파킨슨병 치료 전략은 크게 두 갈래로 나뉘어 왔다.
첫째, 도파민을 보충하거나 도파민 분해를 억제해 증상을 완화한다.
둘째, α-syn을 직접 제거하거나 응집을 억제하기 위한 면역치료·유전자치료 등 병인 표적 접근이다.
그러나 도파민 보충 요법은 질병 진행을 근본적으로 막지 못하며 장기 투여 시 이상운동증 등의 부작용이 발생할 수 있다.
α-syn을 직접 표적하는 전략 역시 혈액뇌장벽 통과, 면역 부작용, 표적 특이성 문제 등 해결 과제가 남아 있다.
이러한 한계를 의식해 연구자들은 α-syn 응집, 신경염증, 산화스트레스라는 핵심 병리 축을 동시에 조절할 수 있는 다중 기전 기반 접근에 주목해 왔다.
문제는 단일 병인만을 억제해서는 파킨슨병의 복합적 진행 과정을 충분히 제어하기 어렵다는 점이다.
α-syn 축적은 미세아교세포(Iba-1)와 성상교세포(GFAP)를 활성화시키고, p-NF-κB, TNF-α, IL-1β 등의 염증성 사이토카인을 증가시켜 신경염증을 유도한다.
동시에 산화적 스트레스가 심화되면서 Nrf-2/HO-1 항산화 신호가 저하되고, 이는 다시 도파민성 신경세포 손상을 가속화하는 악순환을 형성한다.
따라서 α-syn 응집 억제와 더불어 염증 및 산화스트레스 경로를 함께 조절하는 전략이 핵심으로 떠오르고 있다.
이에 김명옥 교수 연구팀은 파킨슨병의 핵심 병인인 α-syn 응집과 신경염증을 동시에 조절할 수 있는 치료 전략을 수립한 후, 아디포넥틴과 구조·기능적으로 유사한 식물 유래 단백물질로부터 독성이 없고 생리활성이 유지되는 최소 기능 서열을 선별해 9개 아미노산으로 구성된 펩타이드를 합성하고, 그 신경보호 가능성을 체계적으로 검증했다.
in vitro SH-SY5Y 세포모델(MPTP 처리 및 α-syn A53T 형질감염)의 세포 생존율·세포독성·caspase-3/7 활성 분석, in vivo 두 가지 파킨슨병 동물모델(NSE-hαSyn 형질전환 마우스, MPTP 유도 마우스)의 행동실험(open field, pole test, rotarod, wire hang test)을 통해 9개 서열 펩타이드의 치료 효과를 확립했다.
동물 실험 결과, 9개 서열 펩타이드 투여군은 뇌의 선조체와 흑색질에서 α-syn 축적이 현저히 감소하고, 도파민성 신경표지자인 TH, DAT, VMAT2 발현이 회복됐으며, GFAP, Iba-1, p-NF-κB, TNF-α, IL-1β 등 신경염증 인자가 크게 감소했다.
동시에 Nrf-2/HO-1 항산화 신호경로가 활성화되어 산화적 스트레스가 완화됐고, 결과적으로 운동 기능과 균형 능력이 정상 수준에 가깝게 회복되는 것을 확인했다.
특히 9개 서열 펩타이드는 α-syn 응집 억제, 신경염증 완화, 항산화 방어체계 회복이라는 다중 기전을 동시에 조절하여, 치료 가능성을 입증했다.
김명옥 교수는 “이번 연구는 9개 서열의 펩타이드가 α-syn 응집, 신경교세포 활성화, 산화스트레스라는 파킨슨병의 핵심 병리 축을 동시에 제어할 수 있음을 처음으로 종합적으로 증명한 것이다.
특히 Nrf-2/HO-1 항산화 신호와 염증성 NF-κB 경로를 함께 조절함으로써 신경세포 보호와 운동 기능 회복을 동시에 달성했다는 점에서, 발병 후 진행 억제와 기능 회복을 동시에 노릴 수 있는 ‘다중기전 원천 플랫폼’으로 확장 가능하다.” 라고 설명했다.
이번 성과는 파킨슨병에 대한 치료제가 없는 현시점에 뚜렷한 파킨슨병의 근본 병리를 표적으로 하는 차세대 펩타이드 치료제 개발의 기반을 마련했다는 점에서, 퇴행성 뇌질환 극복을 위한 핵심 원천기술로 발전할 것으로 기대되며 전임상과 임상 1상을 완료하면 알츠하이머병은 전임상과 임상 1상 없이 임상 2상으로 알츠하이머병과 동시에 진행할 수 있는 큰 장점을 가지고 있다고 밝혔다.
또한 충분한 자금만 확보된다면 제품화·상용화에 꼭 성공할 수 있다는 자신감을 드러냈다.
현재 김명옥 교수는 ‘글로벌 알츠하이머병 선도연구센터’를 추진 중이다.
사람 사후뇌 등 인체 샘플이 풍부하며 노벨생리의학상에 버금가는 우수한 연구성과를 내고 있고, 알츠하이머병에서 세계 최고 수준의 연구그룹이 형성되어 있는 네덜란드 마스트리히트대학과 공동연구가 가속화될 경우 오가노이드-어셈블로이드, 인체모사 3D 인공뇌 모델링 등을 통한 전임상-임상 간격을 좁혀 상용화를 더욱 가속화시킬 수 있다고 확신하고 있다.
김명옥 교수는 책임교신저자로 국외 300여 편의 논문을 출간했으며, 특히 산학역량 부문에서 기초연구(논문)를 사장시키지 않고 기초연구를 바탕으로 원천기술개발로 이어져 미국 특허등록 6건을 포함하여 영국, 독일, 프랑스, 중국 등에 70여 건, 바이오 분야에서 20억 원에 기술이전(주발명자, 기술개발자) 했다 (과학기술정보통신부 최우수 성과 선정).
또한 인재 양성에도 힘써 박사학위 39명을 배출(지도교수)했다.
특히 이번 연구에는 제1저자로 참여한 세계 최고의 알츠하이머병 연구그룹에서 박사학위를 받은 네덜란드 마스트리히트대학(Maastricht Univ.)의 최경환, 경상국립대학교 토종 강민화 박사과정생이 참여했다.
김명옥 교수는 24시간 365일 줄곧 연구 생각만 하면서 지난 30년간 퇴행성 뇌질환, 알츠하이머병 연구에 올인해 오고 있다.
알츠하이머병 원인 규명-조기진단-예방 백신-치료로 이어지는 연구를 지속하고 있으며 최근에는 사람 혈액에서 손쉽게 조기진단 할 수 있는 특정 서열 기반 분자타깃(코로나 PCR 진단과 같은 기법)으로 정확도·고감도·민감도가 뛰어난 기술을 개발하여 TRL 7단계(TRL 8단계가 제품화·상용화 단계임)까지 화보했다.
백신은 epitope 기술, 치료제는 9개 서열의 펩타이드가 제품화·상용화될 수 있다고 자신감을 드러냈다.
김명옥 교수는 “충분한 자금만 확보된다면 노벨생리의학상에 버금가는 성과를 창출할 수 있다.”라고 밝혔다.
이번 연구성과는 과학기술정보통신부(한국연구재단) 및 ㈜알츠코리아의 지원을 받아 수행됐다.
[뉴스출처 : 경상국립대학교]
